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Archive for the ‘Genética’ Category

21 Días leyendo papers: día 1

17 septiembre, 2010 5 comentarios

La dificultad de la teorización en biología empuja a los teóricos muchas veces (y algunas con éxito) a tomar enfoques y herramientas conceptuales propios de paradigmas sólidos de la física. Así, analogías, equivalencias formales, aplicaciones y demás corruptela pueblan las revistas de biología teórica. Muchos de estos enfoques han resultado particularmente provechosos en genética de poblaciones (las ecuaciones de difusión en el modelo de Kimura, por poner un conocido ejemplo), y, desde mi cutre punto de vista, el artículo que comento en esta recién inaugurada sección proporciona realmente una perspectiva interesante.

Empecemos con la corrupción. El papel en cuestión fue publicado en PNAS por Sella y Hirsh en el 2005 con el sugerente título The application of statistical physics to evolutionary biology. En él, se justifica una bonita analogía entre una familia de modelos de evolución (modelos de fijaciones sucesivas) y determinados modelos termodinámicos. Los modelos de fijaciones sucesivas se enmarcan en el límite monomórfico (la tasa de mutación por el tamaño efectivo <<1) en el que una población se presenta en un solo estado mutacional. El modelo utilizado en el artículo considera las fuerzas evolutivas de mutación, selección y deriva, planteando un proceso de Markov para describir la evolución de un conjunto de poblaciones con un carácter determinado. Estos modelos constan de un vector inicial de probabilidades (de encontrarse la población fijada en un estado i) y una matriz de transición compuesta por las potabilidades de mutación y de fijación.

Para ese tipo de modelos, interesa conocer la distribución estacionaria de probabilidades (si tiene) y es aquí donde la analogía con la mecánica estadística nos puede echar una mano. Con pocas manipulaciones (y gracias a las convenientemente definidas probabilidades de transición) podemos obtener un análogo a la distribución de Boltzmann para la distribución estacionaria de probabilidades. En esta “distribución de Boltzmann” de la población en el espacio de genotipos, el tamaño efectivo actúa como la inversa de la temperatura mientras que la “energía” del alelo viene dado por la función de fitness evaluada en ese estado (función de energía). De este modo, cuando la población es infinita (baja temperatura) la probabilidad de encontrarse en un estado sólo depende del término selectivo (se encontrará en el estado de menor energía). Por el contrario, cuando la población es finita (temperatura alta) se puede alcanzar un compromiso entre la selección y la deriva.

Con todo, los autores desarrollan la analogía in extenso llegando a presentar un “fitness libre” que  se comporte como la función de estado de energía libre de un sistema termodinámico (monótona creciente con la evolución del sistema). Esta función de estado, de naturaleza extensiva para las simplificaciones realizadas por los autores,  depende de un término del fitness del sistema (una especie de fitness promedio extensivo) y de un  segundo término que evalúa la entropía de la distribución de probabilidades en el equilibrio. Así, además de presentar el incremento del fitness promedio como una consecuencia de la progresión del sistema (el teorema fundamental de la selección natural de Fisher) puede aplicarse a poblaciones finitas al considerar el término entrópico de la distribución de estados.

En definitiva, un artículo de los que vale la pena leer y meditar, por la sencillez de su planteamiento y la luz conceptual que este ofrece.

La DNA polimerasa η (eta), una heroína discreta

DNApol III

Hace unos meses repasaba con mi hermana el mecanismo general de la replicación del DNA, para una mejor visualización de cara a un examen de Biología y Geología. Veíamos cómo la polimerasa de DNA utilizaba como molde una de las cadenas para sintetizar una nueva hebra. Sin duda, se trata de un proceso elegante e intuitivo (incluso fue propuesto por Watson y Crick en el artículo de 1953 en el que se dio a conocer la estructura del DNA) que cautiva al contemplarlo por primera vez, aun en modelos sencillos. Pero qué cara me hubiese puesto mi hermana si le hubiese contado que existen unas cinco polimerasas diferentes en procariotas y aproximadamente quince en eucariotas. Seguro que, a pesar de su patente interés, después de mirarme con los ojos como platos se habría ido a ver la tele.

Nosotros también estamos poco acostumbrados a tener en cuenta esta diversidad de polimerasas, y frecuentemente nos limitamos a abstraer el mecanismo a un único ejemplar. Sin embargo, es crucial para nuestra placidez que existan y actúen estas enzimas, con diferencias tal vez sutiles pero funcionalmente distinguibles.

Así, algunas de ellas están especializadas en la reparación de desperfectos en la secuencia nucleotídica del DNA. Por ejemplo, los que son causados por exposición a la radiación ultravioleta. El daño más habitual causado por esta fuente mutagénica es la formación de dímeros de pirimidina (generalmente, timina-timina), que originalmente eran adyacentes, de manera que dejan de aparearse con la hebra complementaria. Esta separación puede provocar una mala replicación o incluso a una detención en la misma, dando lugar a cambios que, de un modo u otro, pueden alterar la secuencia del DNA resultante. En ocasiones, esto puede desencadenar en la aparición de enfermedades como cáncer de piel, lo cual presumiblemente ocurrirá con mayor probabilidad en aquéllos que se expongan más frecuentemente a la luz solar y en los que, como yo, tengan bajas cantidades de melanina.

Pero este efecto desastroso es evitado en gran medida por los heroicos sistemas de reparación celulares, y, con ellos, polimerasas de DNA especiales.  Por esto, cualquier información acerca del funcionamiento de estas macromoléculas puede ayudarnos a comprender el origen y la evasión de enfermedades potencialmente catastróficas. Hace un par de días celebraba Nature la publicación de dos artículos (1, 2) acerca de la dilucidación de la estructura de la DNA polimerasa η (eta). Esta enzima tiene una capacidad sorprendente para pasar a través de estas lesiones (en lo que se denomina síntesis translesión) y continuar la replicación como si de un simple bache en la calzada se tratase. Tras numerosas repeticiones y esfuerzos por vislumbrar su estructura tridimensional, se ha podido comprobar que esta enzima posee un centro activo entre la palma y el dedo (la polimerasa posee la disposición clásica en forma de mano) mayor al de las polimerasas tradicionales, de manera que una lesión abultada, como la del dímero de pirimidinas, cabe perfectamente. Así, mediante un mecanismo eficazmente flexible, puede pasar a través de estas magulladuras moleculares y continuar con la replicación del DNA.

DNA pol η en complejo con un fragmento de DNA que contiene un dímero de pirimidinas.

Personalmente, me satisface leer acerca de avances en el conocimiento de las causas y reparaciones de este tipo de daños en el material genético, ya que es probable que sin saberlo nos enfrentemos a ello a diario, en un combate silencioso. Una guerra de guerrillas en la que el enemigo únicamente lanza guijarros, que penosamente caen y son arrastrados por escobas moleculares. Sólo cabrá preguntarse: ¿cuántas piedras hacen falta para perforar una muralla?

El papel del sesgo mutacional AT en la reducción de los genomas de endosimbiontes

19 junio, 2010 5 comentarios

La evolución reductiva de los genomas es un fenómeno frecuente en los endosimbiontes como muchas bacterias que presentan una asociación con células eucariotas de organismos más complejos, sea esta parasítica o mutualista. La disminución de la complejidad metabólica y reguladora puede ser entendida en el marco de asociaciones estables en las que el endosimbionte vive en un medio finamente regulado. Sin embargo, el conjunto de mecanismos evolutivos que permiten dicha reducción y la importancia relativa de cada uno de ellos sigue siendo hoy en día un tema abierto para los biólogos evolutivos.

Uno de los ejemplos más cercanos que tenemos (el Institut Cavanilles es uno de los grupos líderes en su estudio) son las enterobacterias del género Buchnera. Estos endosimbiontes viven el interior de células especializadas (bacteriocitos) de algunos áfidos que se alimentan exclusivamente del contenido de los vasos del floema y, por tanto, presentan una dieta pobre en compuestos nitrogenados. La relación con Buchnera es simbiótica siendo la bacteria la que le proporciona aminoácidos (triptófano entre otros) a cambio de un entorno celular tremendamente estable. La transmisión se da por infección de los oocitos suponiendo un cuello de botella para las poblaciones de Buchnera.

La secuenciación de su genoma nos ha permitido evaluar hasta que punto se ha reducido y su estudio puede resultar relevante para determinadas aproximaciones hacia el genoma mínimo. Moran y Brynel determinaron en sendos trabajos que algunos genes de Buchnera exhibían unas tasas evolutivas altas y un ratio bajo de sustituciones sinónimas frente a no sinónimas. Este ratio fue atribuido a un mayor número de sustituciones no sinónimas debido a la dinámica poblacional (con sucesivos cuellos de botella, escasa recombinación y consecuente acción del trinquete de Muller) combinado con un sesgo mutacional hacia AT. Esta tendencia a presentar genomas ricos en AT, la podemos encontrar en otras bacterias intracelulares como Mycobacterium leprae (pese a formar parte del grupo de los actinomicetos –elevado GC-) pudiendo ser debida a una  conjunción de un sesgo mutacional hacia AT con un ambiente muy estable.

La reducción genómica puede estar relacionada con este sesgo mutacional al ser los codones de parada ricos en AT. Esto provocaría la acumulación de genes inservibles que podrían reducir las tasas de crecimiento de la población, favoreciendo la pérdida final de los mismos. El sesgo mutacional también está correlacionado con la longitud de los genes, siendo más cortos aquellos que son más ricos en AT. En 1999 el grupo de Charles, evaluó los mecanismos de delección en Buchnera a partir de análisis de secuencias. Además de concluir que los genes de Buchnera eran más pequeños que los ortólogos de otras enterobacterias como Escherichia coli, obsevaron un mayor número de delecciones en los genes con alto contenido AT respecto a los de GC. Los autores, sin embargo concluyeron que la reducción del genoma de Buchnera (de tan solo 657 kb) no puede ser explicada por el sesgo mutacional AT junto con el sesgo hacia delecciones. Otros factores como el trinquete de Muller bien podrían explicar el patrón observado.

Con la secuenciación de otros endosimbiontes se dispondrá de más datos para esclarecer el papel relativo de cada uno de los mecanismos implicados en la reducción de sus genomas.

Ciencia básica y pragmatismo: la genética de poblaciones

6 octubre, 2009 6 comentarios

 

Why, sir, there is every probability that you will soon be able to tax it!
Said to William Gladstone, the Chancellor of the Exchequer, when he asked about the practical worth of electricity.

— Michael Faraday

 

Cuando a un científico básico se le pregunta acerca de la utilidad de su investigación su respuesta varía en función del contexto en el que se encuentra. Dependiendo de si quienes le hacen la pregunta son los políticos que lo subvencionan, los medios de comunicación o son colegas próximos a su trabajo la respuesta puede variar desde un taxativo sí, falazmente justificado, hasta el más absoluto desprecio por el conocimiento aplicado. En este abanico de opiniones, se observa qué actitud toma la sociedad frente a la ciencia en general, demandando resultados cuasi inmediatos de esta gran empresa humana que sostiene económicamente. Esto se opone al pensamiento del científico fundamental, curioso entre los curiosos, que simplemente presenta interés en desentrañar la estructura de la realidad , por muy alejado que esté este conocimiento de alguna aplicación práctica. Sin embargo, la ciencia básica acaba retornando a la sociedad todo aquello requerido para su desarrollo en forma de marco teórico fundamental sobre el cual las aplicaciones cobran sentido y surgen otra nuevas. ¿Cómo puede ser que la paradoja inicial sentada entre el espíritu del teórico y la necesidad de la sociedad quede al final solventada? La razón estriba en que los intereses de los científicos básicos son, con frecuencia, muy fundamentales. Por decirlo de otro modo, estudiar el número de pelos que tiene de media un ornitorrinco a los 2 años podría considerarse “básico” en tanto que no reporta ninguna aplicación – excepto peluqueros de ornitorrincos- pero de ninguna manera este caso particular puede considerarse fundamental. Al contrario que los insectos nocturnos, cuánto más oscuro es el camino más atrae este al científico que lo tratará de iluminar con la luz de la razón. El interés por lo fundamental hace que la ciencia básica acabe no sólo mejorando el entendimiento, y , por ende, las aplicaciones presentes en el momento de su desarrollo sino que sirven de cimientos para otra nuevas que reportarán futuros beneficios. Para ello la teoría debe ser manejable matemáticamente, presentando un alto grado de cuantificación.

 

Como hemos visto, la ciencia acaba pagando. Pongamos un ejemplo de un campo qué no le es cercano a la sociedad pero que presenta un marcado carácter teórico y fundamental en su concepción: la genética de poblaciones. Esta disciplina de la biología estudia las fuerzas que modifican las frecuencias de los alelos en las poblaciones de organismo biológicos. La disciplina pretende explicar fenómenos evolutivos atendiendo a los cambios en las frecuencias genotípicas. Las implicaciones fundamentales para la biología de esta disciplina son más que evidentes, siendo, junto con la ecología uno de los poco campos eminentemente teóricos y propios de la biología. ¿Qué aplicaciones prácticas puede reportar tener un mayor conocimiento de los mecanismos que modifican las frecuencias de los alelos en las poblaciones? Si bien fue una fuente importante de conocimiento empírico para el desarrollo de la genética de poblaciones, la mejora por cruzamientos tanto de plantas como animales se enriqueció con el desarrollo de la misma teoría permitiendo una mayor control en el proceso de mejora. Por otro lado, la adquisición de un modelo nulo ideal (ley del equilibrio de Hardy-Weinberg) fue de suma importancia a la hora de poder analizar desviaciones de esta situación ideal como la endogamia o una presencia anómala de dobles recesivos en una población. Ya en el sentido más general de aplicación, no sólo aquella que reporta un beneficio para el hombre, el marco teórico establecido por la genética de poblaciones es ampliamente utilizado en la conservación de poblaciones naturales para poder preservar la diversidad de patrimonio genético de estas. Estas aplicaciones del conocimiento teórico alcanzado por la genética de poblaciones son posibles gracias a la alta matematización de la disciplina que la distingue de otras ramas teóricas de la biología más cualitativas. Con estas y otras aplicaciones, la genética de poblaciones ya está pagando el peaje a la sociedad que permite la existencia de la torre de marfil.