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La aproximación umpolung de la transaminación

El principio de Curie establece que la asimetría de los efectos debe estar presente en la causas, es decir, de una causa simétrica no pueden generarse efectos asimétricos. La asimetría de la causa, por el contrario, no lleva necesariamente a un efecto asimétrico pudiéndose obtener efectos más simétricos que las causas. Como puede verse, de acuerdo con esta intuición, al igual que los griegos pensaban de los números pares, la simetría es poco fecunda al no poder más que engendrar simetría.  Este galimatías de simetría puede ejemplificarse perfectamente en las reacciones de síntesis orgánica en las que intervienen elementos de quiralidad. La aplicación del principio de Curie resultaría de explicar las posibles desviaciones de los productos del racemato (composición equimolecular de ambos enantiómeros) por la intervención de reactivos o entornos quirales que generasen estados de transición de diferente energía desviando la reacción  a uno de los enantiómeros.

 

Uno de los ejemplos más apabullantes de mantenimiento de la asimetría lo encontramos en la homoquiralidad de toda la vida conocida. Los seres vivos que pueblan la tierra utilizan en la construcción de sus biopolímeros sólo uno de los enantiómeros posibles de las unidades químicas que los componen. Esta selectividad genera catalizadores quirales que se imponen a los mecanismos de reacción generalmente simétricos para obtener los monómeros asimétricos.  La homoquiralidad es un argumento a favor de la ancestralidad común de nuestro bioclado y su fortaleza quedará explícita cuando logremos detallar la ruptura espontánea  de la quiralidad que parece presentar la vida.

 

La síntesis de aminoácidos nos puede servir como ejemplo de ruptura de la quiralidad promovida por un catalizador asimétrico en los sistemas vivos. Para ello, repasaremos previamente la reacción de síntesis abiótica de aminoácidos de Strecker. Si queremos sintetizar un aminoácido sencillo como la serina de acuerdo con este mecanismo, debemos partir de su aldehído correspondiente, el glicoaldehído, cuya imina será objeto de una adición nucleofílica de cianuro para obtener un a-aminonitrilo que posteriormente sufrirá hidrólisis resultando en el a- aminoácido.  La síntesis requiere de medio ácido que es proporcionado por uno de los reactivos, el ácido cianhídrico, a su vez, la fuente del nucleófilo (cianuro) que se adiciona al carbonilo. Como detalla la Figura 1, primeramente se forma, en medio ácido, la imina del aldehído, que luego sufre la adición del cianuro.

Figura 1: Mecanismo de reacción de la síntesis de Strecker. Se muestra la formación de la imina y la posterior obtención del nitrilo. (Tomado de http://www.organic-chemistry.org/)

El carbonilo del producto inicial de la reacción presenta un tipo de proquiralidad  conocido como proquiralidad facial, puesto que se genera un carbono quiral por el cambio de hibridación sp2 a sp3 durante la adición. La proquiralidad se conserva en la imina y  la adición puede ser por una de las dos facies o caras –re o si- (Figura 2) dando, si no se presentan asimetrías, una mezcla racémica de los productos. Es en este momento de la reacción en el que se establece la isomería final de los productos puesto que la consecutiva hidrólisis del nitrilo (Figura 3) no produce ningún cambio en la configuración del carbono quiral.

 

Figura 2: Proquiralidad del carbonilo, se indican las caras re y si. (Tomado de http://www.wikipedia.org/)

 

Figura 3: Mecanismo de reacción de la síntesis de Strecker: Se muestra la hidrólisis del nitrilo para obtener el aminoácido. (Tomado de http://www.organic-chemistry.org/)

El mecanismo de biosíntesis de aminoácidos procede de un modo distinto.  Una vez incorporado el amonio como glutamato y glutamina, la transaminación de a-cetoácidos es la etapa que determina la quiralidad de los aminoácidos. En el caso de la serina, la ruta de síntesis habitual (Figura 4) parte del 3-fosfoglicerato de la glicólisis para obtener por oxidación el a-ceto-β-hidroxiácido correspondiente. El 3-fosfohidroxipiruvato será el que se transamine para dar fosfoserina que tras hidrolizarla se obtendrá serina.

Figura 4: Rutas de obtención de serina. (Tomado de (http://www.genome.jp/kegg/kegg2.html/)

 

La reacción bioquímica de transaminación transcurre de un modo radicalmente distinto al del mecanismo de Strecker al invertir la polaridad del grupo carbonilo. Este tipo de reacciones conocidas como umpolung permiten incrementar la versatilidad química del grupo y poder llevar a cabo reacciones de adición electrófila al mismo. La transaminación acontece en el centro activo de unas proteínas conocidas como transaminasas que presentan como coenzima el fosfato de piridoxal (PLP). El PLP es una piridina tetrasustituida unida al enzima mediante una imina con el e-amino de una lisina del centro activo.  La transaminación ocurre en varias etapas siendo la primera de ellas la recepción del grupo amino del glutamato y la consecuente ruptura de la imina interna con el e-amino. A continuación, el grupo amino libre forma una imina con el a-cetoácido y se produce la pérdida de un protón para dar el intermediario quinoideo (Figura 5) (se asemeja una quinona) que presenta una forma resonante carbaniónica de gran contribución al híbrido de resonancia (podemos interpretar que la carga negativa se encuentra deslocalizada por el anillo, estabilizando el carbanión). En este punto, hemos invertido la naturaleza electrofílica del grupo carbonilo permitiendo la adición de un protón (electrófilo). La reacción termina con la regeneración de la imina interna con la lisina y liberación del aminoácido.

 

Figura 5: Mecanismo de formación del intermedio carbaniónico quinoideo (Tomado de Vederas et Floss, 1980).

Como hemos visto, la reacción de transaminación presenta diferencias sustanciales con la síntesis de Strecker, tanto en los productos de partida  e intermedios (aldehídos vs a-cetoácidos) como en la reactividad del  grupo carbonilo (adición nucleófila vs adición electrófila), sin embargo la diferencia de mayor relevancia biológica la encontramos en la estéreoespecificidad. De nuevo, la imina presenta proquiralidad facial, pero a diferencia que en el mecanismo de Strecker, sólo una de las caras es atacada. Las transaminaciones catalizadas por enzimas conservan la asimetría preservando la homoquirliadad de los polímeros biológicos. La conservación de dicha quiralidad, a diferencia del racemato producido en la síntesis de Strecker, requiere invocar el principio de Curie y dado que ambos mecanismos propuestos son simétricos la diferencia la deberemos buscar en el elemento quiral de la reacción: el enzima.  Quedarnos con esta respuesta seria muy ingenuo por lo que debemos indagar en la naturaleza íntima de la asimetría. Dentro de las explicaciones propuestas, el efecto de la matriz asimétrica, que es la proteína, en la conformación final del carbono proquiral es la más plausible. La estabilización por resonancia del intermedio carbaniónico exige la perpendicularidad del grupo entrante (o saliente) para la correcta interacción con el sistema p de la molécula (Figura 6). De acuerdo con esta restricción, la matriz proteica fija la conformación mediante interacciones del carboxilo cetoácido con una arginina conservada, exponiendo sólo la cara adecuada a la protonación (Figura 7).

Figura 6: Efecto estereoelectrónico en la orientación de los sustituyentes. Se observa como el enlace a formar o romper debe encontrarse perpendicular al anillo para lograr el máximo solapamiento con el sistema  (Tomado de Toney, 2004).

Figura 7: Fijación de la configuración del C por interacción del carboxilo con el enzima (E+). Se muestra como un cambio en la esteroquímica del carbono cambia el grupo reactivo perpendicular al sistema  (Dunathan,1966).

De este modo, el catalizador asimétrico mantiene la fecunda asimetría de los sistemas biológicos y cuya explicación final es uno de los grandes misterios de la química prebiótica de nuestro tiempo.

Referencias:

M. I. Ávalos. (2004) Symmetry breaking: an epistemological note. Tetrahedron: Asymmetry 15:3171-3175

H. C. Dunathan. (1966) Conformation and reaction specificity in pyridoxal phosphate enzymes. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 55:712

A. Strecker. (1850) Ueber die künstliche Bildung der Milchsäure und einen neuen, dem Glycocoll homologen Körper. Justus Liebigs Ann.Chem. 75:27-45

M. D. Toney. (2005) Reaction specificity in pyridoxal phosphate enzymes. Arch.Biochem.Biophys. 433:279-287

J. C. Vederas and H. G. Floss. (1980) Stereochemistry of pyridoxal phosphate catalyzed enzyme reactions. Acc.Chem.Res. 13:455-463

 

 

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