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La DNA polimerasa η (eta), una heroína discreta

DNApol III

Hace unos meses repasaba con mi hermana el mecanismo general de la replicación del DNA, para una mejor visualización de cara a un examen de Biología y Geología. Veíamos cómo la polimerasa de DNA utilizaba como molde una de las cadenas para sintetizar una nueva hebra. Sin duda, se trata de un proceso elegante e intuitivo (incluso fue propuesto por Watson y Crick en el artículo de 1953 en el que se dio a conocer la estructura del DNA) que cautiva al contemplarlo por primera vez, aun en modelos sencillos. Pero qué cara me hubiese puesto mi hermana si le hubiese contado que existen unas cinco polimerasas diferentes en procariotas y aproximadamente quince en eucariotas. Seguro que, a pesar de su patente interés, después de mirarme con los ojos como platos se habría ido a ver la tele.

Nosotros también estamos poco acostumbrados a tener en cuenta esta diversidad de polimerasas, y frecuentemente nos limitamos a abstraer el mecanismo a un único ejemplar. Sin embargo, es crucial para nuestra placidez que existan y actúen estas enzimas, con diferencias tal vez sutiles pero funcionalmente distinguibles.

Así, algunas de ellas están especializadas en la reparación de desperfectos en la secuencia nucleotídica del DNA. Por ejemplo, los que son causados por exposición a la radiación ultravioleta. El daño más habitual causado por esta fuente mutagénica es la formación de dímeros de pirimidina (generalmente, timina-timina), que originalmente eran adyacentes, de manera que dejan de aparearse con la hebra complementaria. Esta separación puede provocar una mala replicación o incluso a una detención en la misma, dando lugar a cambios que, de un modo u otro, pueden alterar la secuencia del DNA resultante. En ocasiones, esto puede desencadenar en la aparición de enfermedades como cáncer de piel, lo cual presumiblemente ocurrirá con mayor probabilidad en aquéllos que se expongan más frecuentemente a la luz solar y en los que, como yo, tengan bajas cantidades de melanina.

Pero este efecto desastroso es evitado en gran medida por los heroicos sistemas de reparación celulares, y, con ellos, polimerasas de DNA especiales.  Por esto, cualquier información acerca del funcionamiento de estas macromoléculas puede ayudarnos a comprender el origen y la evasión de enfermedades potencialmente catastróficas. Hace un par de días celebraba Nature la publicación de dos artículos (1, 2) acerca de la dilucidación de la estructura de la DNA polimerasa η (eta). Esta enzima tiene una capacidad sorprendente para pasar a través de estas lesiones (en lo que se denomina síntesis translesión) y continuar la replicación como si de un simple bache en la calzada se tratase. Tras numerosas repeticiones y esfuerzos por vislumbrar su estructura tridimensional, se ha podido comprobar que esta enzima posee un centro activo entre la palma y el dedo (la polimerasa posee la disposición clásica en forma de mano) mayor al de las polimerasas tradicionales, de manera que una lesión abultada, como la del dímero de pirimidinas, cabe perfectamente. Así, mediante un mecanismo eficazmente flexible, puede pasar a través de estas magulladuras moleculares y continuar con la replicación del DNA.

DNA pol η en complejo con un fragmento de DNA que contiene un dímero de pirimidinas.

Personalmente, me satisface leer acerca de avances en el conocimiento de las causas y reparaciones de este tipo de daños en el material genético, ya que es probable que sin saberlo nos enfrentemos a ello a diario, en un combate silencioso. Una guerra de guerrillas en la que el enemigo únicamente lanza guijarros, que penosamente caen y son arrastrados por escobas moleculares. Sólo cabrá preguntarse: ¿cuántas piedras hacen falta para perforar una muralla?

  1. Dani M.
    26 junio, 2010 a las 17:07

    Bonita entrada, y muy curioso el que el centro catalítico sea algo más grande que las demás DNApol para evitar dichos baches. Al leer sobre esto he ido recordando algo de lo que aprendí (y lamentablemente he olvidado mucho) en Fundamentos de Biología Molecular donde nos explicaban este mecanismo pero sin esa base mecanística. Siempre es bueno ponerle una solución algo más profunda que un simple “lo hace y ya está”.
    Pero claro, si no recuerdo mal, utilizar esta DNApol conlleva el riesgo de alterar la secuencia original (¿de forma irreversible?) al pasar por alto estas cosas, aunque también es mejor eso que parar todo el embrollo entero.

    • Daniel T
      26 junio, 2010 a las 17:18

      Ése es el principal problema de utilizar polimerasas alternativas, y la razón por la cual únicamente se expresan en casos de emergencia. Una menor fidelidad en la replicación es potencialmente dañina, pero, como dices, es un mal menor ante la posibilidad de la detención de la replicación.

  2. Andrea
    27 junio, 2010 a las 09:19

    Si, yo también pienso que siempre es mejor saber el porqué y no quedarte en un simple “lo hace y ya está”, las cosas más abstractas se convierten en una maravilla para el entendimiento.

    Me gusta este tipo de entradas que nos hacen profundizar más en lo que consideramos ya sabido.

  3. Alicia T
    30 junio, 2010 a las 01:39

    Lo cierto es que en lugar de irme a ver la tele he continuado leyendo, lo que sinceramente me ha confundido más… puede ser ingenuo suponer que hay sólo un tipo de polimerasa, pero no dejo de sorprenderme cuando leo este blog
    y me pregunto, ¡¿qué es lo que he estado estudiando?! ¿cuándo voy a empezar a saber cómo funciona el mundo o la vida o qué son? qué lento se aprende, con todas las cosas que hay por saber… en fin, he entendido poquito de lo que has escrito, pero ya cuando se lo explican a una es diferente x)
    Muy bien, muy bien :)

  4. Dani M.
    30 junio, 2010 a las 21:42

    Ese es el problema de la educación, nos van enseñando mentiras cada vez menores conforme avanzamos de curso, pero no dejan de ser simplificaciones de la realidad. Incluso nosotros “padecemos” eso, por ejemplo, al ver una gráfica tipo de regulación de cualquier cosa, que realiza una curva sigmoidea perfecta. Pero lo cierto es que cuando vas al laboratorio y haces esa experiencia te sale un churro que se parece vagamente a esa curva tan bonita que te pintan en los libros.

    Pero eso es lo interesante, ir descubriendo las cosas en profundidad con el paso del tiempo.

  5. Carlos
    1 julio, 2010 a las 00:24

    Pero valdría la pena que hicieran mas hincapié en esos detalles en las etapas anteriores a la universidad, al menos la gente tendría una imagen mas certera de la realidad. Y no digo que te lo expliquen todo, pero si matizando las cosas que enseñan, diciendo que no es del todo así y demás.

  6. Johanna Galvis Rodriguez
    2 abril, 2015 a las 07:30

    Qué artículo más entretenido. Parece el último párrafo, una poesía a una molécula. Gracias.

  1. 10 enero, 2015 a las 20:06
  2. 19 febrero, 2015 a las 06:01
  3. 14 agosto, 2015 a las 15:49
  4. 14 septiembre, 2015 a las 02:57
  5. 14 septiembre, 2015 a las 07:43
  6. 30 noviembre, 2016 a las 17:12

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